Por: Ilse Valencia

De los distintos subtipos de cáncer de mama, el triple negativo es el más agresivo y hay limitadas opciones para su tratamiento. Frente a tal escenario, Edda Sciutto y Gladis Fragoso, del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM, identificaron y caracterizaron la denominada molécula GK-1 como una opción terapéutica para dicha enfermedad.

“En estudios preclínicos encontramos alta eficiencia y, en un rango alto de concentraciones, no detectamos efectos colaterales negativos (ni a niveles microscópico o macroscópico). Esto es alentador; estamos preparadas para iniciar la parte clínica”, señaló Sciutto.

La siguiente etapa se realizará con el Instituto Nacional de Cancerología (INCan), donde ya se prepara el protocolo con el que, por primera vez, el convenio entre ambas instituciones alcanzará la participación para probar el fármaco en personas con el padecimiento referido.

“Si se demuestra su eficacia, nos ayudará a cambiar la vida de pacientes con mal pronóstico”, afirmó Claudia Arce Salinas, jefa del Departamento de Oncología Médica en el INCan y profesora de pregrado en la UNAM.

Hallazgo inesperado

Hace 20 años, las inmunólogas Sciutto y Fragoso identificaron la molécula GK-1 (actualmente producida de forma sintética) al elaborar una vacuna contra la cisticercosis. Una década después, descubrieron que dicho péptido podía ser útil para el tratamiento del cáncer de mama.

“Sin esperarlo, durante nuestras investigaciones vimos que presentaba capacidades adicionales a las protectoras contra la cisticercosis y le detectamos propiedades antitumorales (reduce el tamaño y volumen tumoral) y antimetastásicas (disminuye el número de macro y micrometástasis)”, explicó Gladis Fragoso.

“Cuando una célula muta, nuestro sistema inmunológico la identifica y propicia su muerte para evitar su crecimiento. Pero, las células neoplásicas son capaces de evadir esa respuesta y formar tumores que crecen a tal grado que ya no pueden ser atacados por el sistema, el cual queda rebasado”, expuso Claudia Arce.

La función del péptido es revertir esa inhibición de la respuesta inmune a fin de reaccionar contra dicha masa anormal. Hasta la fecha, los estudios preclínicos muestran una alta efectividad y seguridad de la molécula GK-1, pues además de ser inocua (no es tóxica ni mutagénica), en altas concentraciones no reporta efectos secundarios.

Ahora están por terminar el proceso de formulación para definir cómo la presentarán para inocularla (inyectarla) vía subcutánea a una persona.

Tres subtipos

El cáncer de mama tiene la capacidad de invadir tejidos de ese órgano, los aledaños (como los ganglios) y otros como el hígado, y pulmón. Es el tumor maligno con mayor incidencia y mortalidad en mujeres en el mundo; en México ocupa el primer lugar con 31 mil 43 nuevos casos y 8 mil 195 muertes en 2022, según el Global Cancer Observatory.

Arce apunta que son tres los subtipos identificados mediante técnicas de inmunohistoquímica. El común representa siete de cada 10 diagnósticos de primera vez. En general, su crecimiento es lento y se detecta por la presencia de receptores de estrógenos y progesterona. Ello permite tratarlo con una terapia endocrina (medicamentos que bloquean la acción de las hormonas).

El segundo es denominado HER2 positivo porque expresa la proteína HER2. Se encuentra en dos de cada 10 casos diagnosticados. Sus características causan un crecimiento celular rápido y la posibilidad de que invada otros órganos incrementa. En la actualidad, se trata con agentes biológicos que permiten una alta curación.

“Finalmente, el subtipo triple negativo, nombrado así por la falta de expresión de los tres marcadores mencionados. Representa cerca del 15 % de los casos y su comportamiento biológico es agresivo. Por lo regular, afecta a jóvenes y tiene mayor predominio de metástasis al cerebro o hígado. Si se detecta en etapa metastásica, el pronóstico suele ser malo y la esperanza de vida es de 15 meses, cuando mucho”, indicó la oncóloga.

Las opciones para tratar este tipo de cáncer dependen del tamaño del tumor y de la presencia de la enfermedad en los ganglios loco-regionales. En general, si son menores a un centímetro, de inicio se atienden con cirugía, seguida de quimioterapia, y puede o no darse radioterapia.

Más grandes, primero deben recibir quimioterapia con el objetivo de disminuir el tamaño del tumor y lograr una respuesta completa (ausencia de células neoplásicas) para que la probabilidad de reaparición de la enfermedad a largo plazo disminuya.

Si quedan células cancerígenas, el pronóstico se agrava. “En tal escenario, o si debutan con metástasis, el manejo requiere la búsqueda de un biomarcador para ver si se benefician de terapia inmunológica (el tratamiento estándar en México). De lo contrario, la única opción disponible es la quimioterapia, a fin de prolongar el tiempo y calidad de vida hasta por dos años”.

Múltiples beneficios

La molécula GK-1 podría convertirse en una opción terapéutica para este cáncer en etapa metastásica. Pese a ello, la especialista del INCan remarcó que todavía “no hablamos de curación, pero sí esperamos prolongar la vida sin dolor ni limitaciones por los síntomas de la enfermedad o los efectos secundarios derivados de los tratamientos, ya que las quimioterapias llegan a causar náusea, vómito, fatiga o caída de cabello”.

En el caso de la inmunoterapia, advirtió que una de cada 10 pacientes podría desarrollar enfermedades autoinmunes, de la tiroides, hígado o colon debido a la activación del sistema inmunológico, pero aclaró que, en la mayoría, al detectarse síntomas de forma oportuna, se controlan.

Los estudios preclínicos de GK-1 no revelaron reacciones secundarias. De hecho, en colaboración con la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia (bajo la dirección de Jacquelynne Cervantes-Torres, Angelina Gutiérrez y Marina Guadarrama-Olhovich) el medicamento se aplicó en caninos con melanoma oral (cáncer para el que también se prueba su efectividad) y los resultados han sido alentadores.

“La expectativa de vida para estos animales no rebasa los tres meses una vez identificado el tumor en estado avanzado. La facultad ha tratado a más de 10 perritos: dos tuvieron remisión total y varios han superado su expectativa de vida hasta los ocho meses, sin efectos adversos. Por ello pensamos que tenemos un buen producto y estamos esperanzadas en lograr resultados efectivos en personas”, comentó Gladis Fragoso.

Edda Sciutto refirió que la inmunoterapia usada en el país es cara porque se produce en el extranjero. “Cuesta cientos de miles de pesos y el tipo de molécula que trabajamos sería de apenas miles. En términos de salud pública, demostrar su efectividad e inocuidad en humanos sería muy importante, pues habría mayor accesibilidad”.

El desarrollo pasará pronto a la investigación clínica, la cual consta de distintas fases que demorarán años. Claudia Arce describe que en la primera se buscará evaluar la dosis terapéutica y seguridad del fármaco. Durante la segunda se valorará la respuesta de la enfermedad y su relación con una mayor supervivencia. En la última se comparará a GK-1 con los tratamientos estándar existentes en el momento.

“A veces, aprobar un medicamento implicó que se probaron hasta 100 moléculas más que, en teoría, funcionan con el mismo mecanismo. Es la primera vez que un producto mexicano con este mecanismo innovador se evaluará en la fase clínica. La proyección en beneficio es inmensa: de demostrarse su eficacia salvaríamos pacientes con este mal pronóstico y esto podría trasladarse a aquellas con triple negativo”.

Colaboración interdisciplinaria

El trabajo de las universitarias ha requerido la participación de diversas disciplinas. La síntesis, caracterización y purificación de la molécula está a cargo de Arturo Jiménez Sánchez, investigador en el Instituto de Química de la UNAM, y de los estudiantes Cristian Gael Flamenco Rosas e Ixsoyen Felipe Vázquez Sandoval. Su labor ha sido producir el péptido en el país.

“Lo construimos paso por paso. Usamos la técnica de síntesis en fase sólida, es decir, anclamos cada pieza que lo compone en una resina sólida y así tenemos mayor control y eficiencia química para su buen rendimiento”, mencionó Arturo Jiménez.

Al purificarla, la aíslan de cualquier residuo y la caracterizan con ayuda de espectroscopia. Esto les permite ver la presencia de cada uno de los átomos que lo conforman para identificar patrones de comportamiento y comprenderlo mejor.

Por otro lado, en la Facultad de Medicina los estudios de histopatología se han realizado por el investigador Armando Pérez Torres y la profesora Evelyn Pulido Camarillo, quienes se encargaron de reproducir modelos preclínicos de cáncer de mama (y de melanoma), en conjunto con el grupo de Sciutto y Fragoso, para estudiar la respuesta de GK-1.

“Trabajamos sobre la línea celular del triple negativo por ser el cáncer de mama más agresivo y con menos estrategias terapéuticas. Evaluamos la evolución del tumor en el modelo preclínico sin tratamiento y con la aplicación de GK-1, midiendo el tamaño tumoral, peso y registrando condiciones de bienestar general”, explicó Armando Pérez.

A través del análisis visual (macroscópico), buscan y cuantifican las metástasis en el pulmón, encéfalo, hígado y bazo. Con muestras de la masa anormal y de esos órganos se hacen cortes en un aparato llamado microtomo para identificar y contar la aparición de vasos sanguíneos intratumorales y micrometástasis.

“Así damos seguimiento al evento. Las evaluaciones y el análisis de células y moléculas protumorales en sangre constatan que GK-1 ejerce un efecto antitumoral”, dijo. El experto añadió que, en un principio, analizaron la sobrevida de los modelos murinos tratados con GK-1 y esto les dio pauta para seguir la investigación sobre el péptido.

Hoy, las académicas María Josefa Bernad Bernad y Carolina Flores Ávila, de la Facultad de Química, realizan la formulación. Para que una molécula sea utilizada correctamente por el organismo debe formularse de tal manera que el fármaco se mantenga invariable en el tiempo, sea estable y, así, cumpla con requerimientos para ser administrada.

“De alguna forma le damos inteligencia, porque en el laboratorio se comporta de una manera, pero el organismo humano no es igual. Esta molécula hace efecto si está en cierto grado de agregación, es decir, rodeada de un ambiente adecuado que le permita ser reconocida por las células a las que debe dirigirse. Así logramos un medicamento de calidad, inocuo y eficiente”, agregó Josefa Bernad.

Considerando las características del fármaco, las investigadoras lo han expuesto a diferentes condiciones, como a soluciones con determinadas concentraciones de sales, para observar su comportamiento y confirmar si la hipótesis sobre su mecanismo de acción se cumple.

Para Sciutto y Fragoso, que han trabajado juntas desde hace 40 años, este desarrollo es una retribución a la sociedad y reconocen el apoyo de la UNAM y de la ahora Secretaría de Ciencia, Humanidades, Tecnología e Innovación en su investigación.